Ist Spravato ein wirksames Antidepressivum?

Ketamin ist seit über 50 Jahren als Partydroge und Betäubungsmittel bekannt. Jetzt hat die US-Firma Johnson und Johnson (in Zusammenarbeit mit Janssen-Cilag) daraus ein Medikament hergestellt, das gegen Depressionen helfen soll. Die wissenschaftlichen Daten sind bescheiden. Patienten können nicht mit einem schnellen Ende ihrer Depressionen rechnen.

Nichts wünscht sich ein Patient sehnlicher, als seine Depressionen endlich loszuwerden. Dafür greift er bereitwillig nach jedem Strohhalm. Doch Depressionen sind eine schwere Last und an einen Strohhalm kann man sie nicht festbinden.

Das Medikament Spravato ist kein „echtes“ Antidepressivum. Ein Patient erwartet von einem Antidepressivum, dass es ihn von seinen Depressionen befreit. In den klinischen Studien ist das mit Spravato nicht gelungen. Die einzigen Studien, in denen Spravato für depressive Patienten einen Nutzen hatte, waren Kurzzeitstudien. In diesen wurde über einen Zeitraum von vier Wochen Spravato mit einem Antidepressivum kombiniert.

Wurden die Patienten in diesen klinischen Studien gesund?

Nein, innerhalb von vier Wochen endet keine schwere Depression. Das dauert länger. Allerdings wurde gar nicht geprüft, ob eine Depression der Patienten nach Esketamin-Gabe endet. Solche Studien wurden vermutlich im Vorfeld durchgeführt und verliefen enttäuschend. In den für die Zulassung von Esketamin vorgelegten Studien galt das Medikament als erfolgreich, wenn nach vier Wochen eine Symptomverbesserung um 50 Prozent erreicht wurde (Fachwort: Response). Schwer depressive Patienten sind allerdings auch nach einer Symptomverbesserung um 50 Prozent immer noch depressiv und weit von einer Gesundung (Symptomfreiheit) entfernt (Fachwort: Remission).

Schwierig ist zudem: Selbst wenn eine Besserung eingetreten ist, können sich Patienten nicht sicher sein, dass die Besserung auf der Tätigkeit von Spravato basiert, da gleichzeitig ein zweites Arzneimittel (ein Antidepressivum) eingenommen werden muss.

Wie wird Spravato angewendet?

Der Patient sprüht sich das Mittel unter ärztlicher Aufsicht in die Nase.

Ist die Behandlung mit Spravato gefährlich?

Bei der Behandlung von Spravato können gefährliche Nebenwirkungen auftreten. Unter anderem kann der Blutdruck um bis zu 40 Einheiten in die Höhe schnellen. Daraus können sich lebensbedrohliche Komplikationen wie Herzstillstand oder akutes schweres Lungenversagen ergeben.

Aus diesem Grund darf Spravato nur in einer Arztpraxis (oder einem Krankenhaus) angewendet werden, in dem Maßnahmen zur Wiederbelebung verfügbar sind, sowie geschultes Personal, das eine Herzlungen-Wiederbelebung durchführen kann.

Die Gefährlichkeit von Spravato zeigte sich auch in der australischen Studie von Professor Colleen Loo, die abgebrochen werden musste, weil die Patienten Bluthochdruck und Halluzinationen entwickelten [1]. Fairerweise ist jedoch hinzuzufügen, dass die Patienten der Studie Dosierungen von 100mg anwendeten, das sind 16 mg mehr, als der Hersteller empfiehlt.

Dennoch besteht auch bei sorgfältiger Anwendung die Gefahr einer Überdosierung. Die Studienleiterin Professor Loo beklagt, dass die Wirkstoffmenge von Ketamin von der jeweiligen Anzahl der Blutgefäße in der Nase des Patienten abhängt, was bei einigen zu einer übermäßig starken Wirkung führte.

Warum müssen Patienten gleichzeitig mit Spravato normale Antidepressiva-Tabletten einnehmen?

Weil das Medikament in den klinischen Studien mit depressiven Patienten so schlecht abgeschnitten hatte, dass die alleinige Gabe von Spravato zu keiner Besserung der Depression der Patienten geführt hatte.

Die Arznei Spravato darf deshalb nur gemeinsam mit einem Antidepressivum (in Tablettenform oder als Lösung) angewendet werden. Das heißt, eine einmalige Nasenspray-Anwendung gibt es nicht. Jeder, der Spravato ausprobieren möchte, ist laut Indikation gezwungen, zeitgleich ein Antidepressivum zusammen mit der Spravato-Therapie einzunehmen.

Ketamin kann Psychosen verursachen

In der psychiatrischen Forschung wurde Ketamin in früheren Jahren eingesetzt, um Schizophrenien zu verursachen. Auf diesen Versuchen basiert das Ketamin-Modell der Schizophrenie [2]. Viele Menschen entwickeln Halluzinationen, wenn sie mit Ketamin behandelt werden. Auf Partys ist das der gewünschte Effekt. Allerdings hat sich gezeigt, dass Psychosen entstehen können, wenn diese Halluzinationen dauerhaft bestehen bleiben. Psychosen sind sehr schwerwiegende Erkrankungen, die das gesamte spätere Leben beeinträchtigen können.

Ganz schön teuer

Die Behandlung mit Spravato kostet bis zu 2400 Euro pro Monat. Das ist eine hohe Summe, für eine Chemikalie, die bereits seit den frühen 1960er Jahren verfügbar ist und auf Partys für wenige Euros gehandelt wird.

Tatsächlich basiert der größte Anteil der Kosten nicht auf der Bezahlung des Medikaments, sondern auf der Bezahlung des Mediziners, der seine Patienten nach der kurzen nasalen Verabreichung zwei Stunden lang in der Praxis beobachten muss. Die lange Beobachtungszeit ist vorgeschrieben, damit ausgeschlossen werden kann, dass der Patient eine schwere Halluzination erleidet oder eine Herzkreislaufschwäche mit Atemversagen.

Andererseits kann die vergleichsweise gute Bezahlung der Mediziner dazu führen, dass manche Mediziner sehr gerne eine Behandlung mit dem Nasenspray anbieten werden. Aktuell ist noch nicht geklärt, ob Krankenkassen die Kosten der Behandlung übernehmen.

Anwendungsempfehlung / Indikation

Spravato besitzt eine stark eingeschränkte Anwendungsempfehlung. Es soll nur von Erwachsenen angewendet werden, bei denen zuvor mindestens zwei verschiedene Antidepressiva ausprobiert wurden, ohne dass sich bei Ihnen eine Besserung eingestellt hat. Spravato ist daher ein Medikament der letzten Hoffnung.

In nur einer von drei Kurzzeitstudien war nasales Esketamin der Placebogruppe überlegen [3]. Das erscheint nicht sehr vielversprechend, vor allem wenn man bedenkt, dass alle drei Studien von der Herstellerfirma bezahlt und ausgewertet wurden.

Spravato von Janssen-Cilag besitzt seit dem 18.10.2019 eine Zulassungsempfehlung für den europäischen Markt (EMA Link) in den USA ist es seit März 2019 zugelassen. In der Schweiz ist das Medikament seit 25.02.2020 zugelassen und seit dem 04.05.2020 erhältlich. In Deutschland ist das Medikament derzeit nicht erhältlich. Der Wirkstoff von Spravato ist Esketamin.

In Großbritannien bewertet das NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence) neue Diagnose und Therapieverfahren. Es entschied im Januar keine Empfehlung für Spravato auszusprechen. In den meisten Fällen folgen die nationalen Krankenkassen und Ärzten den Empfehlungen des NICE. Das Institut bewertete für seine Stellungnahme die klinischen Studien und die Kosten der Behandlung (Link zur NICE-Stellungnahme).

Ist Esketamin dasselbe wie Ketamin?

Alle größeren Moleküle besitzen eine linksdrehende und eine rechtsdrehende Form. Meistens liegen die Moleküle als Gemisch vor. Der menschliche Körper verträgt häufig die linksdrehende Form etwas besser, das bekannteste Beispiel ist die linksdrehende Milchsäure. Der Name Esketamin ist eigentlich eine lautmalerische Umwandlung von S‑Ketamin, dabei steht das „S“ für Sinister (Latein für Links).

Biochemie

Der biochemische Wirkmechanismus von Spravato ist nicht bekannt. Das Spray basiert auf dem Wirkstoff Ketamin. Das ist ein Molekül, das in biochemischer Hinsicht an NMDA-Rezeptoren ansetzt und diese blockiert. Es existiert kein biochemisches Erklärmodel der Depression, bei dem NMDA-Rezeptoren eine ursächliche Rolle einnehmen, daher ist es unklar, was sich psychiatrisch tätige Ärzte von einer Blockade dieser Rezeptoren bei depressiven Patienten versprechen.

NMDA-Rezeptoren sind dafür bekannt, Lernprozesse zu ermöglichen. Um Lernprozesse zu fördern, verabreicht man Substanzen, die diese Kanäle aktivieren, zum Beispiel D-Cycloserin. Über Ketamin ist hingegen bekannt, dass diese Substanz das Lernen beeinträchtigt. Das ist biochemisch nachweisbar: Ketamin blockiert NMDA-Rezeptoren und verhindert damit die Tätigkeit dieser Rezeptoren. Tiere, die Ketamin erhalten, lernen weniger oder gar nichts. Falls bei Menschen ein vergleichbares Verhalten auftritt, ist es fragwürdig, ob dieses Verhalten bei der Bewältigung einer Depression hilfreich oder wünschenswert ist.

Nebenwirkungen

Typische Nebenwirkungen sind Halluzination, Benommenheit und Schwindel, sowie Bluthochdruck und Tagesschläfrigkeit. Es ist klinisch nicht erforscht, ob diese Symptome dauerhaft anhalten, wenn das Nasenspray über einen längeren Zeitraum angewendet wird.

Fazit

Insgesamt überwiegen die Zweifel an einer Therapie mit Spravato. Es gibt sehr viele ungefährlichere Substanzen und Methoden, mit denen man depressive Patienten behandeln kann. Angesichts der ungeklärten biochemischen Wirkmethode, der gefährlichen Nebenwirkungen und der wenig überzeugenden klinischen Daten erscheint es nicht empfehlenswert depressiven Patienten eine Therapie mit Spravato anzubieten.

Literatur

1.            Han, E., Depression researchers stop ketamine nasal spray trial because of psychotic-like effects, in Sydney Morning Herald. 2018: Sydney.

2.            Frohlich, J. and J.D. Van Horn, Reviewing the ketamine model for schizophrenia. Journal of psychopharmacology (Oxford, England), 2014. 28(4): p. 287-302.

3.            Jauhar, S. and P. Morrison, Esketamine for treatment resistant depression. BMJ, 2019. 366: p. l5572.

Das Schweizer Gesundheitsmagazin Saldo hat in seiner Ausgabe Nr. 11 vom 10. Juni 2020 einen lesenswerten Artikel über Spravato / Esketamin geschrieben (Bericht von Sonja Marti).